东魏攻占洛阳。大统六年侯景侵犯荆州，宇文泰令独孤信与李弼出武关。侯景退走，宇文泰任命独孤信为大使抚慰三荆。不久任陇右十州大都督、秦州刺史。此前地方官员昏庸懦弱，政令荒谬违常理，百姓有冤情上诉多年不能决断。独孤信抵达秦州后公事无积压。他以礼义教化百姓，劝耕田养蚕，几年公家私人都富足，流离百姓愿归附的万家。宇文泰因他威信远近闻名，赐给他仚信。大统七年岷州刺史、赤水藩王梁仚定起兵反叛，朝廷诏令独孤信征讨。不久梁仚定被部下杀，但他子弟收编残部顽抗。独孤信就率兵奔向万年驻兵三交口。贼兵全力拒守，独孤信通过隐秘小道快速抵达稠松岭。贼兵没料到独孤信到来，望风逃散。独孤信乘胜追击到达城，贼兵全出城投降。独孤信被加授太子太保。邙山之战大军失利。独孤信和于谨收集散兵从后袭击，黑土追击的骑兵惊恐慌乱，各军因此保全。十二年凉州刺史宇文仲和占据州城，不受代替他职务的人，宇文泰令独孤信率开府怡峰征讨他。宇文仲和绕城固守。独孤信夜里令将领们用战梯攻城东北，他亲率壮士袭城西南，到天明时攻克，擒获宇文仲和，俘虏百姓六千送到长安。独孤信拜为大司马。十三年大军东出伐。当时因柔然侵犯，朝廷令独孤信移师镇守河南孟州。
十四年他升任柱国大将军，诸子都因他战功受朝廷赐予封爵食邑。独孤信在陇右时间长，求回朝，宇文泰不答应。有从东魏来的告诉他母死讯，独孤信为母服丧守孝。正值魏太子和宇文泰巡视北部边境，顺便到河阳看望独孤信。独孤信陈述哀苦之情，求遵循送终礼制，宇文泰不同意。朝廷追赠独孤信父库者为司空公，追封独孤信母亲费连氏为常山郡君。十六年大军东出伐，独孤信率陇右几万人跟随大军，到崤坂后返回，升任尚书令。六官制度建立后独孤信任大司马。孝闵帝即位，独孤信升任太保、大宗伯，晋封卫国公，食邑一万户。
赵贵被诛杀后独孤信以同谋罪被免职。过不久晋公宇文护想杀他。因独孤信有名望，宇文护不想张扬他罪过，就逼他在家自尽。五十五岁。
独孤信风度宏深高雅，有奇谋大略。宇文泰开辟基业时只关中。因陇右地势险要，所以委任独孤信镇守。他受百姓怀念，声威远震邻国。东魏将领侯景向南投奔梁国时魏收写声讨梁国檄文，假称独孤信据陇右不听宇文氏，东魏不用忧虑关西西魏，可全力对付梁国，用这种办法吓唬梁人。一次独孤信在秦州，曾因打猎到傍晚，骑马疾奔入城，他帽子稍歪。因当地官吏百姓仰慕独孤信，第二天早晨都学他将帽子歪戴
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