对于竹中重治希望出仕上杉家的要求，假扮成上杉谦信的绫姬与上杉氏虎皆没有反对，毕竟人才还需要多多益善。
而八条景定则是派出幕臣出身的石谷光政作为使者，前去出使土左的长宗我部家，意图借助长宗我部家来牵制一部分与三好家交好的本山家、安艺家等土左国人领主。
就在上杉家还在与长宗我部家进行积极联络之时，三好家却率先行动起来。
永禄十一年，正月二日。
正当家家户户都在喜迎新年之际，三好三人众跟三好长治、筱原长房等三好方势力就趁着足利将军家不备，揪合流亡至界町的斋藤龙兴、长井道利等美浓斋藤一族，以药师寺贞春为先阵对居住在本国寺的足利义昭发动几乎孤注一掷的突袭。
由于三好三人众、三好长治、筱原长房等人早就将不少摄津国人领主调略至己方，使得一万余三好军迅速从阿波、澹路两国渡海经摄津湾，于摄津兔原郡的武库津、武库郡的打出津等地大举登陆。足利义昭先前所任命的摄津三守护更是无一人察觉三好军迫近。
而斋藤龙兴、长井道利等人则是纠集了五百余人突袭了和泉、摄津两国的境目地带，驻守境目地带的雀部治兵卫、寺町左近将监等和泉国人领主寡不敌众，被讨取近两百人。
之后，三好军在高槻城主入江春景、茨木城城主茨木重朝、多田城城主盐川长满、三宅城城主三宅出羽守等摄津国人领主的引路下，以不到一天的时间就进入了山城。
这时留驻在本国寺周边的只有明智光秀、细川藤贤、三渊藤英、织田左近、野村越中、津田左马丞以及出身若狭国的知名勇士山县源内、宇野弥七，本国寺的守军更是只有不到两百人。
足利义昭在情急之下只好赶紧派出使者向京畿诸大名进行求援。
很快，三好军凭借着绝对的兵力优势，将本国寺团团包围起来。
三好长逸、三好政康等人率三千余军势负责攻打本国寺北面；岩成友通负责率一千五百余军势攻打本国寺西面；三好长治、筱原长房等人负责率三千余军势攻打本国寺东面。同时，三好军还在本国寺的外围进行纵火制造声势。
不过，本国寺的守军也没有因此困守在寺中，反而一度开门与三好军展开近战。
药师寺贞春作为三好军先阵，数度率军冲击守军，甚至还讨取山县源内、宇野弥七等数名守将。
三好军在讨取数名守将后，士气顿时高涨不少，并趁机攻入寺内。
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